„Egy nehéz, éhínségtől, nyomortól, népvándorlástól és háborúktól sújtott évszázad utolsó évtizedében került Péter székébe az az ember, akit joggal neveznek így: „az utolsó római és az első középkori pápa”; az Egyházban pedig a „Nagy” megtisztelő jelzővel illetik. Békés, szemlélődő életét II. Pelagius pápa zavarta meg azzal, hogy kiválasztotta és fölszentelte a római egyház diakónusává. A hét kerület egyikének élére került, s az Egyház karitatív, illetve anyagi ügyeit intézte. Amikor a pápa látta, hogy feladatát milyen gondosan teljesíti, megbízta az egyik legkényesebb és legmagasabb tisztséggel: kinevezte követéül és állandó képviselőjéül a császári udvarba, Konstantinápolyba. Ő biztosította az Egyház nyugati és keleti része között a legmagasabb szintű összeköttetést. Gergely műveltsége, hivatali ügyekben való jártassága és személyének kedvessége hamarosan nagy tekintélyt szerzett neki a császári udvarban. Azon fáradozott, hogy a sok oldalról veszélyeztetett itáliai népnek segítséget szerezzen a császártól. Minden ilyen törekvését meghiúsította azonban a ravennai helytartó, egy különben jelentéktelen ember. Gergely ezért 585/86-ban visszatért Rómába, lemondott hivataláról, és visszavonult az általa alapított Szent András-kolostorba, ahol a pápa gyakran fölkereste, és tanácskozott vele. 589 őszén a Tiberis megáradt, és elöntötte a várost. A lakosság egy része a vízben lelte halálát, sokan pedig az áradás után föllépett járványok áldozatai lettek. Maga II. Pelagius pápa is e járványban halt meg.A római nép és a klérus a pápaságra egyetlen jelöltet látott: Gergelyt. Ő eleinte vonakodott, mivel továbbra is a csendes életre vágyott. De álmain és vágyain mindig uralkodott a valóságért felelősséget érző, gyakorlati ember, ha a történelmi óra parancsa szólította őt mint „Isten konzulját” (ez a sírfelirata a római Szent Péter-bazilikában). Ezt mondta: „Szívünk szerint ugyan vágyódunk a csöndre, sokak java miatt azonban nélkülöznünk kell.” 590. szeptember 3-án szentelték püspökké. A pápaságot az Egyház szolgálatának tekintette. Így nevezte magát: „Isten szolgáinak szolgája”. Gergely első pápai cselekedeteként könyörgő imát hirdetett Róma hét nagy bazilikájába a pestis megszűnéséért és vezeklésként a sokat szenvedett római népért. Körmenetet is tartottak, melyen a pápa mezítláb ment végig a Lateránból a Szent Péter-bazilikába. Mikor a Tiberis felé közeledtek, csodálatos látványban volt részük: Hadrianus császár síremléke fölött megpillantották Mihály főangyalt, aki irgalmas tekintettel hüvelyébe helyezte lángoló kardját. És ezzel a várost sújtó csapások megszűntek. E jelenés emlékére áll ma is Mihály főangyal bronzszobra az Angyalvár tetején. Először a római és az itáliai népet vette gondjába. A szegényeket éppen éhínség fenyegette, ezért a Patrimonium Petri (ez volt a római egyház nagy birtokainak összefoglaló neve) jövedelmét az ínség enyhítésére akarta fordítani. Gergely pápa jó gyakorlati érzékkel és emberismerettel új vagyonkezelőket választott, akik a birtokot hamarosan fölvirágoztatták. Utasította gondnokait, hogy a császári hivatalnokokkal való jó kapcsolat érdekében ne fukarkodjanak, ha ajándékot kell adniuk. Nagyon szigorúan felügyelt arra, hogy az egyházi szolgálatban a bérlők és a parasztok igazságos és emberséges bánásmódban részesüljenek. Kamatmentes kölcsönnel segítette őket az elinduláskor. A jövedelmeket a templomok, a papság, a longobárdok elől elmenekült szerzetesek és nem utolsósorban a római nép megsegítésére fordította. Foglyokat is váltott ki a longobárdok rabságából. Bár nem kereste, hamarosan bele kellett szólnia a nagypolitikába is. A longobárdokkal szemben tanúsított magatartását az elérhetőnek látszó eredmények határozták meg. A rosszul informált Mauritius császár heves vádaskodásai ellenére magas adókat fizetett a longobárdoknak, és ezzel könnyített a nép sorsán. Sűrű levelezést folytatott a bajor hercegnővel, Theodelindával, aki a longobárd király, Authari felesége volt; majd ennek utódával, Agilulf királynővel is, és ezzel előkészítette az egész longobárd törzs megtérését. Emellett rendkívüli hatásúak voltak liturgikus intézkedései is, melyek kiterjedtek a szentségek kiszolgáltatására, a szentmise szövegeire és énekes részeire is. 854 levele maradt ránk, melyek a hívek körüli fáradhatatlan munkájáról tanúskodnak. Jób könyvéhez írt magyarázatai annak bizonyságai, hogy nagyon ismerte az embert, és mély életbölcsességet birtokolt. Dialógus című munkája az itáliai szentek csodás életrajzainak gyűjteménye. Nagy Szent Gergely 604. március 12-én hunyt el Rómában, és a 8. századtól ezen a napon ünnepelték.
